JAK/STAT信号通路概述

JAK/STAT信号转导通路是细胞内一条高度保守的细胞因子介导的信号通路，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡、免疫调节等生理过程，同时在肿瘤、自身免疫病等疾病的发生发展中起到关键作用。

JAK/STAT信号通路的激活与负调控

JAK/STAT信号通路的激活

1、细胞因子或生长因子与受体结合，促使受体发生二聚化并招募相关JAKs激酶；

2、JAKs激酶激活后促使受体发生酪氨酸磷酸化，并形成信号转导与转录激活子（STAT）的停靠位点；

3、STATs发生酪氨酸磷酸化；

4、磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源二聚体或异源二聚体；

5、STATs二聚体进入细胞核，结合DNA并调控转录过程。

JAK/STAT信号通路的负调控

参与 JAK/STAT 信号通路负调控的蛋白质主要分为三类，分别是活化STAT的蛋白抑制剂、细胞因子的抑制剂，以及蛋白酪氨酸磷酸酶。具体调控机制如下：

1、活化STAT的蛋白抑制剂主要通过与STATs二聚体相互作用，抑制其与DNA的结合，进而阻断 JAK/STAT 信号的传导；

2、细胞因子的抑制剂，通过三种方式实现负调控：一是结合酪氨酸激酶受体，阻止STATs的招募；二是直接结合JAK激酶，抑制其激酶活性；三是形成延伸体B/C-Culin 5 复合物，通过多聚泛素化及蛋白酶体降解途径，降解与细胞因子信号抑制剂结合的JAK激酶或STATs；

3、蛋白酪氨酸磷酸酶通过与JAKs 激酶、STATs或受体相互作用发挥抑制作用，具体包括三种方式：对STATs二聚体进行去磷酸化；与受体相互作用，对相关JAKs 激酶进行去磷酸化；以 CD45（一种跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶）为例，其可直接抑制JAKs 激酶的磷酸化过程。

注：PIAS：Protein inhibitor of activated STAT; CIS/SOCS:Suppressor of cytokine signaling; PTPs: Protein tyrosine phosphatase

JAK（janus kinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族，主要包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个成员，具有1000多个氨基酸，分子量在120至140 kDa之间。JAK1、JAK2和Tyk2普遍表达，而JAK3被认为主要在造血细胞中表达。STAT在信号激活和转录中起关键作用。细胞质中的STAT家族是JAKs的下游靶点，JAKs是免疫应答过程中最关键的细胞因子激活转录因子之一。它由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6七个成员组成。STAT的分子量范围为79至113 kDa，在神经元和细胞因子介导的信号通路中起重要作用，如IL、IFN、EPO、PRL、GH、抑瘤素M和睫状神经营养因子。与STAT1、2、4和6的有限作用相比，STAT3和STAT5在治疗耐病性方面具有更广泛的生物学功能。不同的细胞因子往往会激活特定的STAT，然而，细胞因子之间的相互作用会导致任何给定的STAT在不同程度上发挥作用。

JAK/STAT信号通路与其他信号通路的互作

Ø JAK/STAT与PI3K/AKT/mTOR信号通路 当JAKs被激活并在受体上磷酸化酪氨酸残基时，具有SH2结构域的蛋白质（如STATs）可以结合到磷酸酪氨酸上，从而发挥它们的功能。像STATs一样，PI3K蛋白也具有SH2结构域，因此也能够结合到这些磷酸化的受体上。因此，激活JAK-STAT途径也可以激活PI3K/AKT/mTOR信号传导。

Ø JAK/STAT与MAPK/ERK信号通路 首先，MAPK/ERK信号传导的一个重要蛋白质，称为Grb2，具有SH2结构域，因此它可以结合到JAKs磷酸化的受体上（与PI3K类似）。Grb2接着促进MAPK/ERK途径的进行。其次，由MAPK/ERK途径激活的一个蛋白质，称为MAPK，可以磷酸化STATs，这可以增加STATs诱导的基因转录。然而，尽管MAPK可以增加STATs诱导的转录，但一项研究表明，MAPK对STAT3的磷酸化可能会降低STAT3的活性。

经典信号通路-MAPK信号转导

Ø JAK/STAT与IL-2受体 JAK-STAT信号传导还可与T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号结合。IL-2受体具有γ链，与JAK3相关联，然后磷酸化受体尾部的关键酪氨酸。磷酸化随后招募了一种称为Shc的适配蛋白，激活MAPK/ERK途径，这促进了STAT5的基因调控。

JAK/STAT信号通路与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要影响关节透析关节。

据报道，抗关节炎是通过干扰JAK/STAT通路来实现的。先前的研究表明，在炎性RA中，由干扰素γ激活的JAK/STAT赋予对滑膜细胞的凋亡抵抗力，导致滑膜细胞数量显着增加，并且JAK/STAT也被证明通过翻译调节发挥抗凋亡作用。配体与其受体的结合诱导JAK磷酸化，进而促进STAT磷酸化，调节促炎细胞因子和趋化因子的基因转录，并直接导致RA的组织损伤。在美国FDA批准JAK3选择性小分子抑制剂托法替布用于RA药物治疗后，JAK/STAT通路激活在RA中的关键作用得到了进一步确立。

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参考文献

[1] Xiaoyi H., Jing l., Maorong F., et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021,6:402.