一、靶点概述：从免疫调节分子到明星检查点

LAG-3（Lymphocyte Activation Gene 3，淋巴细胞激活基因3），又称CD223，是免疫球蛋白超家族成员，位于人12号染色体（12p13.32）。作为CD4的旁系同源分子，LAG-3与CD4在结构上具有高度相似性，但功能截然相反——CD4是T细胞激活的共受体，而LAG-3则是关键的免疫抑制受体。

 

LAG-3蛋白结构包含三个功能域：

• 胞外区：由四个Ig样结构域（D1-D4）组成，D1结构域包含独特的“额外环”（extra loop），是配体结合的关键区域
• 跨膜区：锚定于细胞膜
• 胞内区：包含独特的KIEELE基序，负责传递抑制性信号

与PD-1、CTLA-4不同，LAG-3的胞内区缺乏经典的ITIM或ITSM基序，其抑制功能主要通过KIEELE基序招募下游信号分子实现。

 

二、表达谱系：耗竭T细胞的经典标志物

LAG-3的表达具有显著的诱导性和条件依赖性，主要表达于活化的T细胞和处于耗竭状态的淋巴细胞：

1. T淋巴细胞

• CD4+ T细胞：特别是调节性T细胞（Tregs）和耗竭性Th1细胞
• CD8+ T细胞：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中LAG-3是耗竭标志物，常与PD-1共表达。
• γδ T细胞：参与黏膜免疫调节

 

2. 天然免疫细胞

• NK细胞：调控细胞毒性和细胞因子分泌
• 树突状细胞（DCs）：调节抗原呈递功能
• B细胞：参与抗体反应的负调控同样包含KL1和KL2两个结构域。

 

3. 肿瘤细胞

在肾透明细胞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种肿瘤中，LAG-3表达显著上调，且与疾病进展和不良预后密切相关。

关键特征：LAG-3与PD-1在耗竭T细胞上共表达，但两者受IFN-γ调控且可独立表达，这为联合靶向提供了理论基础。

 

三、配体系统：多重调控网络的交汇点

LAG-3的独特之处在于其拥有多种配体，形成复杂的免疫调控网络：

1. MHC II类分子（主要配体）

• 结合特点：LAG-3与MHC II的结合亲和力显著高于CD4。
• 作用机制：传统观点认为LAG-3通过竞争结合MHC II干扰CD4-TCR信号；最新研究表明，LAG-3选择性结合稳定的肽-MHC II复合物（pMHCII），通过胞内区传递抑制信号，而非单纯竞争。
• 调控因子：MHC II反式激活因子（CIITA）是LAG-3配体表达的关键调控分子。

 

2. Fibrinogen-like protein 1（FGL1，纤维蛋白原样蛋白1）

• 来源：主要由肝细胞分泌，多种肿瘤细胞可高表达。
• 特点：与MHC II不竞争结合LAG-3，可能作用于不同位点。
• 临床意义：FGL1水平与患者预后不良及免疫治疗耐药相关。

 

3. Galectin-3（半乳糖凝集素-3）

• 表达：广泛表达于肿瘤细胞、上皮细胞及免疫细胞（DCs、单核细胞、巨噬细胞）；
• 功能：通过糖基化位点与LAG-3结合，抑制IFN-γ分泌；
• 肿瘤关联：在消化道肿瘤和血液肿瘤中表达上调。

 

4. LSECtin（肝窦内皮细胞C型凝集素）

• 表达：主要表达于肝脏和黑色素瘤细胞；
• 功能：结合LAG-3的糖基化位点，抑制T细胞和NK细胞活性。

 

5. α-synuclein（α-突触核蛋白）

• 关联：与帕金森病发病风险相关，具体免疫调节功能仍在研究中

 

四、生物学功能：T细胞耗竭的"刹车系统"

1. 抑制T细胞增殖与活化

• CD4+ T细胞：LAG-3识别稳定pMHCII后，通过KIEELE基序传递抑制信号，阻断T细胞周期进程。
• CD8+ T细胞：直接抑制细胞因子产生和细胞毒性功能。

 

2. 促进T细胞耗竭分化

研究表明：

• LAG-3维持TOX表达，驱动耗竭T细胞的表观遗传重塑。
• LAG-3调控CD94/NKG2A（抑制性）和CD94/NKG2C（激活性）受体的表达平衡。
• 阻断LAG-3可"重新校准"肿瘤免疫监视功能。

 

3. 增强调节性T细胞功能

LAG-3+ Tregs表现出更强的免疫抑制活性，通过细胞接触依赖性和细胞因子非依赖性机制抑制效应T细胞。

 

4. 调控抗体反应

在移植免疫和自身免疫病模型中，LAG-3负调控抗体产生和B细胞应答。

 

 

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产品验证数据

 

 

Human LAG3 on Bis-Tris PAGE under reduced condition. The purity is greater than 95%

 

The purity of Human LAG3 is greater than 95% as determined by SEC-HPLC

 

Immobilized Human LAG3, His Tag at 5μg/ml (100μl/Well) on the plate. Dose response curve for Human FGL1, hFc Tag with the EC50 of 0.28μg/ml determined by ELISA (QC Test)

 

Immobilized Human LAG3, His Tag at 0.5μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-LAG3 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 7.0ng/ml determined by ELISA

93556ES# Recombinant Human LAG3/CD223数据展示