一、从T细胞耗竭标志物到多面免疫调节者

TIM-3（T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule 3，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3），又称HAVCR2（Hepatitis A virus cellular receptor 2，甲型肝炎病毒细胞受体2），是TIM蛋白家族的重要成员。该分子最初被鉴定为Th1细胞和Tc1细胞的特异性标志物，现已成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4之后最受关注的下一代免疫检查点靶点之一。

 

二、TIM-3的结构特征

TIM-3是一种I型跨膜糖蛋白，其结构特征包括：

• N端IgV结构域：负责与配体结合
• 黏蛋白样结构域：参与糖基化修饰
• 跨膜区与胞内区：介导信号转导

值得注意的是，TIM-3的胞内区缺乏经典的抑制性基序（如ITIM或ITSM），其抑制功能主要依赖于与配体结合后招募的下游信号分子。

 

三、表达谱系：超越T细胞的广泛分布

TIM-3的表达具有显著的细胞类型多样性，这决定了其靶向治疗的复杂性：

1. 适应性免疫细胞

1) CD4+ Th1细胞：TIM-3作为Th1细胞的经典标志物，其表达与IFN-γ分泌能力密切相关。

2) CD8+ T细胞：在肿瘤微环境（TME）中，TIM-3是耗竭性CD8+ T细胞的关键标志物，常与PD-1共表达。

3) 调节性T细胞（Tregs）：TIM-3+ Tregs表现出增强的抑制功能。

 

2. 天然免疫细胞

1) NK细胞：TIM-3在成熟NK细胞（特别是CD56dimCD16+亚群）上高表达，既是成熟标志也是耗竭指标。

2) 树突状细胞（DCs）：1型常规DC（cDC1）表达TIM-3，参与凋亡细胞清除和抗原交叉呈递。

3) 巨噬细胞：TIM-3促进M2型巨噬细胞极化。

4) 单核细胞/髓系细胞：参与免疫抑制微环境的形成。

 

3. 肿瘤细胞

多种肿瘤细胞表面表达TIM-3，包括黑色素瘤、骨肉瘤、宫颈癌、肾细胞癌等，且肿瘤细胞表达的TIM-3可直接促进肿瘤增殖和转移。

 

四、配体系统：四位一体的复杂调控网络

TIM-3的独特之处在于其拥有四种不同的配体，这些配体结合于IgV结构域的不同区域，介导多样化的生物学功能：

1. Galectin-9（半乳糖凝集素-9）

1) 结合位点：IgV结构域的糖基化位点

2) 功能：诱导Th1细胞和CD8+ T细胞凋亡；增强Treg抑制功能；IFN-γ可上调Galectin-9表达，形成负反馈环路

3) 临床意义：Galectin-9在肿瘤微环境中高表达，与TIM-3结合后促进MDSCs扩增，加剧免疫抑制

 

2. Phosphatidylserine（磷脂酰丝氨酸，PtdSer）

1) 结合位点：IgV结构域的FG-CC' loop区域

2) 功能：识别凋亡细胞表面的PtdSer，介导巨噬细胞和DCs对凋亡细胞的吞噬清除及抗原交叉呈递

3) 特点：TIM-1、TIM-4同样识别PtdSer，但TIM-3在T细胞上的功能尚不完全明确

 

3. CEACAM-1（癌胚抗原细胞黏附分子1）

1) 结合位点：IgV结构域的FG-CC' loop区域（与PtdSer重叠）；

2) 功能：顺式作用（cis）：对TIM-3的糖基化、稳定性及抑制功能至关重要；反式作用（trans）：与邻近细胞表面的TIM-3结合，直接抑制T细胞应答；

3) 机制：CEACAM-1与TIM-3形成异源二聚体，稳定TIM-3于细胞表面。

 

4. HMGB1（高迁移率族蛋白B1）

1) 结合位点：IgV结构域的FG-CC' loop区域

2) 功能：HMGB1作为损伤相关分子模式（DAMP），正常情况下协助肿瘤来源的核酸进入内体以激活DCs的先天免疫应答；TIM-3与HMGB1结合后阻断此过程，抑制抗肿瘤免疫

3） 由于四种配体结合位点部分重叠且功能各异，开发能够全面阻断TIM-3免疫抑制功能的抗体面临巨大挑战。

 

五、生物学功能：免疫抑制与肿瘤逃逸的核心介质

（一）促进T细胞耗竭

在慢性抗原刺激（如慢性病毒感染和肿瘤）条件下，TIM-3在T细胞表面持续上调，与PD-1协同作用，导致T细胞进入耗竭状态：

1) 早期耗竭：IL-2分泌能力下降，增殖受限

2) 晚期耗竭：IFN-γ、TNF-α等效应因子分泌减少，细胞毒性功能丧失

3) 终末分化：表观遗传重塑导致不可逆的功能缺陷

 

（二）抑制NK细胞功能

TIM-3是NK细胞耗竭的关键标志物。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，肿瘤浸润NK细胞（tiNK）和循环NK细胞（cNK）均高表达TIM-3，且其表达水平与患者预后不良相关。Galectin-9与TIM-3结合可显著抑制NK细胞的细胞毒性和增殖能力。

 

（三）调控髓系细胞功能

DCs：TIM-3阻断可增强DCs的抗原呈递能力和促炎细胞因子分泌；

巨噬细胞：抑制TIM-3可促进M2型向M1型极化，增强抗肿瘤活性

 

六、产品推荐

基于TIM-3在肿瘤免疫研究中的关键地位，tyc234cc 太阳成集团提供覆盖多物种、多标签、多应用场景的重组蛋白产品，助力基础研究与药物开发：

 

货号	产品名称	物种来源	规格
93562ES	Recombinant Human Tim-3/HAVCR2	Human	20ug/100ug/500ug/1mg
96726ES	Recombinant Human TIM-3/HAVCR2 Protein	Human	100ug/500ug
96112ES	Recombinant Human TIM-3/HAVCR2 Protein	Human	25ug/100ug/500ug
93630ES	Biotinylated Recombinant Human Tim-3/HAVCR2	Human	25ug/100ug/500ug
93665ES	Recombinant Mouse Tim-3/HAVCR2 Protein	Mouse	25ug/100ug/500ug
96728ES	Recombinant Mouse TIM-3/HAVCR2 Protein	Mouse	100ug/500ug
96727ES	Recombinant Mouse TIM-3/HAVCR2 Protein	Mouse	100ug/500ug
96725ES	Recombinant Cynomolgus TIM-3/HAVCR2 Protein	Cynomolgus	100ug/500ug
95546ES	Recombinant Cynomolgus Tim-3/HAVCR2 Protein	Cynomolgus	25ug/100ug/500ug

 

七、产品验证数据

 

Human TlM-3 on Bis-Tris PAGE under reduced condition. The purity isgreater than 95%

 

The purity of Human TlM-3 is greater than 95% as determined by SEC-HPLC

 

Immobilized Human TIM-3, His Tag at 0.5μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-TIM-3 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 4.3ng/ml determined by ELISA. (QC Test)

93562ES#Recombinant Human Tim-3/HAVCR2 (His Tag)数据展示